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近期研究成果

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2024-03-28
  • 研究成果
  • 基因體研究中心
精準化學修飾新篇章 從天然物啟發到高效罕病藥物開發

近年來,利用小分子蛋白質穩定劑或藥理伴護小分子來提升蛋白質穩定性,已成新興的治療策略。然而,如何設計出能夠在生理pH值環境下與其標靶蛋白質形成最佳結合的化學分子,目前仍是一大挑戰。本院基因體研究中心鄭偉杰研究員研究團隊藉由天然物啟發之組合式化學策略,所開發出的胺基亞胺醣ACK170(實驗室專利分子PCT/US2017/037381),發現對於人類α-半乳醣苷酶A(α-Gal A)具有優異的酸鹼值選擇性和保護力。本研究利用合成的數種亞胺醣衍生物和α-Gal A的共結晶,輔以分子與酵素結合的熱力學和動力學分析實驗,深入探討小分子的作用機制及關鍵因素。研究結果顯示,ACK170的環外胺基和α-Gal A的羧基(胺基酸E203和D231)可在pH值中性的環境下,形成靜電交互作用;細胞實驗結果亦顯示了此交互作用的形成對ACK170的治療效果極其重要。在小鼠模式研究中,也發現 ACK170可藉由穩定蛋白質藥物(rh-α-Gal A),延長其在循環系統中被組織吸收的時間,進而增加組織對於rh-α-Gal A的攝取。此研究成果指出藉由引入額外胺基的合成設計策略所開發的胺基亞胺醣ACK170,在細胞和動物實驗中展現了對於法布瑞氏症(Fabry disease)的治療潛力。此新發現不僅對法布瑞氏症的小分子治療開啟新契機,未來更可將此雙胺基骨架的分子設計策略,應用於治療其他蛋白質錯誤摺疊之疾病。研究成果已於2024年2月23日發表於發表於《美國化學會誌-Au》(JACS Au)。

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