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2018-08-16
  • 研究成果
  • 秘書處
【專欄】蛋白質也會打結?

在日常生活中,我們難免遇到細長毛線、繩索或耳機線糾纏打結的困擾。理論計算的結果顯示,任何足夠長度的鏈狀物只要有充分的時間被甩動及堆疊交錯,幾乎都會不可避免地陷入打結狀態。在生物系統中,最常見的紐結構型是環狀雙股螺旋DNA,通過拓樸異構酶(topoisomerase)的作用,DNA紐結可以選擇性地被解開而產生不同的拓樸構型。如同DNA,蛋白質亦是線性聚合物,其是透過胜肽鍵連接20 種不同胺基酸排列組合而成。不過,從蛋白質多肽鏈骨架所延伸出來的側鏈基團提供蛋白質序列在一維空間中高度物理化學性質變異性,因而與DNA及其他容易形成紐結的長鏈高分子有本質上的差異。也因為如此,除了日漸受到矚目的天然無序蛋白質(intrinsically disordered proteins, IDPs),大多數的蛋白質序列會透過不同的螺旋與平板二級結構在空間中形成特定的排列組合,進而堆疊成緊緻的三維結構以執行特定的生物功能。蛋白質分子如何能高效率地在極短時間內,從近乎天文數字種可能性的排列組合中,尋找到最穩定,即最低自由能的三維構型,正是所謂的「蛋白質摺疊問題」。該問題隨著實驗技術的精進以及理論計算能力的躍進,在近年來有重大的突破:對於較小的單區域(single domain)蛋白質,實驗與理論計算可以觀察共同時間尺度中的結構資訊而互相驗證。當特定蛋白質因為受到外在壓力、家族性遺傳突變改變胺基酸序列,或是因為不當的轉譯後修飾(post-translational modifications, PTMs)而無法維持原有的天然構型,甚至堆疊形成類澱粉纖維化組織(amyloid fibril),產生錯誤摺疊的構型會導致生理功能的喪失,甚至造成疾病。與蛋白質錯誤摺疊最直接相關的常見疾病包括阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、漸凍人以及狂牛症等神經衰退疾病。

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