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作者：何孟樵副研究員（本院生物化學研究所）

作者於美國波士頓大學取得生物物理博士。著迷於「看見蛋白如何運作」，現專注於噬菌體研究以對抗抗藥性細菌，並積極引進尖端結構生物學技術，致力讓大眾理解蛋白的微觀世界。

當抗生素逐漸失效，人類是否能靠病毒反敗為勝？在加護病房裡，一位患者的感染持續惡化。醫師已經用盡了現有的抗生素，但細菌仍然頑強存活，甚至變得更加難以控制。這樣的情境，正逐漸從個案變成常態。當我們曾經最信賴的武器開始失效，一個關鍵問題浮現：如果抗生素不再有效，人類還有什麼選擇？

在過去的一個世紀裡，抗生素拯救了無數生命。從肺炎到敗血症，這些藥物讓原本致命的疾病變得可治可控，也奠定了現代醫療的基礎。然而，這場人類與細菌之間的戰爭並未結束，反而正悄悄出現轉折。隨著抗生素被長期且頻繁地使用，細菌逐漸演化出抵抗這些藥物的能力，形成所謂的抗藥性細菌，使得抗生素逐漸失去原有療效。世界衛生組織甚至預估，到了2050年，因抗藥性病原菌感染所造成的死亡人數，可能上升為全球首位死因之一，對公共衛生構成前所未有的威脅。

在這樣的背景下，一種曾經被遺忘近百年的治療方式，正重新回到科學與醫療的舞台中央——噬菌體治療。

噬菌體是一種專門感染細菌的病毒，廣泛存在於自然界之中，從海洋、土壤到人體內都能發現它們的蹤跡。與一般病毒不同的是，噬菌體只會感染細菌，對人體細胞沒有直接影響。事實上，早在1919年，法國科學家Félix d’Hérelle便曾利用噬菌體成功治療細菌性疾病。然而，由於當時對其作用機制了解有限，加上之後廣效性抗生素的問世，這項技術逐漸被忽視，甚至一度消失在主流醫學之外。直到今天，當抗藥性問題愈發嚴峻，科學界才重新注意到這些「天然的細菌殺手」。

如果從微觀世界來看，噬菌體的攻擊方式更像是一場精準無比的戰術行動。它們利用表面的蛋白質，辨識細菌表面特定的分子結構，只有在完全匹配的情況下，才能附著其上，這就像鑰匙與鎖的關係。一旦成功附著，噬菌體便會將自身的遺傳物質注入細菌體內，接管細菌的運作系統，開始大量製造新的噬菌體。最終，細菌被撐破，釋放出成百的新病毒，繼續感染周遭的細菌。這樣的機制帶來一個與抗生素截然不同的特性：噬菌體會在體內「自我放大」。只需要少量的噬菌體，就能在短時間內迅速增加，進而清除大量病菌；而當細菌被消滅後，噬菌體也會因失去宿主而自然消失，不會長時間殘留於體內。

然而，這種精準也帶來挑戰。噬菌體通常只針對特定細菌發揮作用，不像抗生素可以「廣泛掃蕩」。這意味著，在臨床上必須先準確找出感染的細菌，才能選擇合適的噬菌體。更複雜的是，細菌與噬菌體之間並非單向的攻防，而是一場持續進行的演化競賽。細菌會改變自身表面結構、調整外層多醣，甚至利用類似免疫系統的CRISPR機制來抵抗病毒；而噬菌體則透過快速突變與基因重組進行反制，甚至發展出專門破解細菌防禦的策略。這場看不見的戰爭，使噬菌體也同時擁有一起與細菌進化的獨特優勢。但同時也意味著，細菌仍可能逃脫攻擊，導致治療效果不穩定。因此，現代研究多採用「噬菌體組合療法」，也就是同時使用多種噬菌體，就像多把鑰匙同時嘗試開鎖，大幅降低細菌逃脫的機會。

在眾多細菌之中，分枝桿菌可說是最難對付的對手之一。結核分枝桿菌長年名列全球十大死因，而近年來，非結核分枝桿菌的感染案例也持續增加，逐漸成為新的公共衛生隱憂。這類細菌之所以棘手，關鍵在於它們擁有一層極為特殊且厚重的細胞壁。這層結構富含脂質與複雜的醣類分子，就像一道難以穿透的防護牆，使許多抗生素難以進入，也讓治療變得更加困難。
那麼，噬菌體究竟是如何突破這道防線的？

為了回答這個問題，我們的研究團隊運用了冷凍電子顯微鏡技術。這項技術可以在接近自然的狀態下，將生物分子「定格」，並以極高解析度呈現其精細結構。透過這樣的觀察，我們發現噬菌體表面負責「辨識」的蛋白質，就像一組極為精密的感測器，能夠準確抓住分枝桿菌細胞壁上的特定醣類結構。為了進一步理解這種辨識機制，我們設計了一種特殊的「醣類晶片」。在這個微小的表面上，不同結構的分枝桿菌醣分子被整齊排列，讓我們可以觀察噬菌體表面蛋白與它們之間的互動（圖一）。結果顯示，噬菌體對於醣分子的細微差異極為敏感，甚至只是一點點結構上的變化，就可能影響其是否能成功結合。這種高度精準的辨識能力，正是噬菌體「只攻擊特定細菌」的根本原因。這項發現也帶來一個重要的可能性：如果我們能夠調整這些負責辨識的蛋白質，是否就能改變噬菌體的攻擊目標？換句話說，未來或許可以「重新設計」噬菌體，使它們能夠感染原本無法攻擊的細菌，甚至發展出更廣效的治療工具。

除了「看清楚結構」，我們也試圖直接觀察感染的瞬間。透過冷凍電子斷層掃描技術，我們得以在奈米尺度下重建噬菌體與細菌互動的三維影像。在這些影像中，可以清楚看到噬菌體附著在細菌表面後，其尾部結構會發生變化，像是一支微型注射器般，逐步穿透厚重的細胞壁，將自身的基因注入細胞內。這些畫面，讓過去多半停留在理論與模型中的過程，第一次被直接「看見」（圖二）。這些研究成果，不僅深化了我們對噬菌體感染機制的理解，也為未來醫療開啟了新的想像。隨著結構生物學、醣化學與臨床醫學的整合發展，科學家正嘗試透過基因工程改造噬菌體，使其具備更廣的宿主範圍與更高的穩定性，並與現有抗生素形成互補策略。

或許在不久的將來，我們對抗細菌感染的方式，不再只是依賴單一藥物，而是結合這些「會進化的病毒」與精準醫療策略，為人類築起一道嶄新的防線。