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　　本院分子生物研究所陳俊安助研究員與美國加州大學爾灣分校（UCI）數學系聶青教授合作，結合數學模擬、胚胎幹細胞分化、小雞胚胎與基因剔除小鼠等工具，研究微型核糖核酸（microRNA，簡稱miRNA）如何精準調控脊髓運動神經元(motor neuron，簡稱MN)在胚胎中的發育與分化。為了讓脊髓運動神經元能夠與身體各部位肌肉建立完整的神經迴路，運動神經元必須先分化成各式的亞型。這項研究闡釋了一個新的運動神經元亞型調控機制：miRNA可以過濾特定基因（此處指同源異型基因Hox）在基因轉錄時產生的雜訊，以確保神經元分化成正確的亞型。此研究論文名稱為〈MicroRNA filters Hox temporal transcription noise to confer boundary formation in the spinal cord〉，已於2017年3月24日發表於國際專業期刊《自然通訊》 (Nature Communications)。

　　陳助研究員之研究團隊發現運動神經元在發育過程中，主要藉由訊號分子視黃酸 (Retinoic acid，簡稱RA) 和纖維細胞生長因子 (Fibroblast growth factor，簡稱FGF)引導脊髓神經幹細胞的分化。RA會在胚胎發育過程中，刺激下游十幾種Hox於不同的時間與部位表現出蛋白質，並且調控彼此的活性。雖然先前的研究已清楚指出Hox在調控每一種運動神經元亞型的特性、分布與連結間的重要性，但Hox本身如何被調控仍不甚清楚。

　　miRNA是種小分子RNA，可藉由序列的互補性與mRNA結合，並抑制特定mRNA轉譯出蛋白質。研究團隊為驗證「Hox蛋白質延遲轉譯可能是由miRNA調節所產生」之假設，利用條件性基因剔除小鼠(可剔除特定基因; cKO: conditional gene knockout)及幹細胞分化的技術，分別從運動神經元的前驅細胞中，剔除所有產生miRNA之酵素。研究結果顯示，當所有miRNA都被剔除時，會使某些Hox蛋白質提早被表現出來，並在脊髓中隨機分布；而當這些前驅細胞分化為成熟的運動神經元時，會進而失去原有的位置分布，導致運動神經元亞型的3D分布受到干擾。

　　該團隊利用數學模擬的方式，從300多種可能的模擬運算中，找出包含2種特殊前饋迴路（feed-forward loop，簡稱FFL）的基因運作模式，最能解釋所觀測到的Hox與miRNA交互作用。綜合理論計算和miRNA的微陣列分析結果後，研究團隊鎖定mir-27可能是此迴路最主要的調控者。

　　為確認mir-27在生物體中的角色，研究團隊進一步製造mir-27基因剔除小鼠 (mir-27 knockout) ，證實Hox蛋白質轉譯的延遲與空間的分布，主要是由mir-27所調節。有趣的是，當小雞胚胎內的脊髓失去mir-27的作用時，也可以觀察到與小鼠相似的現象。此結果顯示mir-27與Hox於時空間相互調節的機制，在不同物種演化的過程中被完整保留下來，顯見此機制之重要性。該團隊正進一步釐清Hox基因的時間調節對胚胎發育空間分布的其他影響。這對更精確將幹細胞變為各式神經元有極大的幫助，也提供將來運動神經元疾病精準醫療的基石。

　　論文共同第一作者為本院國際研究生學程博士班李忠融及美國加州大學爾灣分校洪天博士。本項研究經費由本院、國衛院及科技部支持。