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作者：林鈺容助研究員（本院應用科學研究中心）

根據世界衛生組織於2022年的統計資料顯示，全球有25億的成年人有體重過重的清況，其中更有8.9億人被歸類為肥胖族群，也就是每8位成人中就有一人有肥胖問題。我們或許都聽說過肥胖會帶來許多健康隱憂，像是糖尿病、心血管疾病、甚至是癌症！究竟為什麼人們會變得肥胖？我們又要如何對抗肥胖？

什麼是肥胖？

肥胖是由於體內能量長期處於不平衡的狀態（能量攝入大於能量消耗）。簡單來說，就是攝取的能量（主要透過飲食）超過了日常活動消耗的能量，多餘的能量便以脂肪（三酸甘油脂）的形式儲存在白色脂肪細胞中。過度的脂肪累積將導致脂肪代謝異常和慢性發炎進而引發胰島素阻抗、脂肪肝等代謝性問題。

脂肪細胞如何調控能量？

脂肪細胞是體內調控能量平衡的重要角色，大致可分為三種型態：白色脂肪細胞、棕色脂肪細胞和米色脂肪細胞。

白色脂肪細胞由脂肪前驅細胞分化而來，其含量在體內呈現動態變化，大約佔體重的25%，主要分布於腹部、大腿皮下及內臟周圍，其功能是儲存能量並提供緩衝以保護體內重要器官。隨著存放的脂肪愈多，這些油珠會逐漸擴張並將細胞核及其他胞器擠壓至細胞邊緣，使得細胞體積逐漸變大，以提供更多空間來儲存能量。

棕色脂肪細胞則是由肌肉前驅細胞發展而來，在成年人體內相對稀少，只有體重的0.1%左右，主要分布在肩頸部和腎臟周圍。棕色脂肪內含有許多的粒線體，在這些粒線體的內膜上因大量表現一種產熱蛋白－去偶聯蛋白1 （uncoupling protein 1），故棕色脂肪細胞能分解脂肪、產生熱能。此功能在新生兒和冬眠動物身上相當重要，因能使他們維持體溫。

2010年前後，科學家們發現有一類型態及功能與棕色脂肪細胞相似的細胞（brown fat–like cells, 後續統稱為米色脂肪細胞）存在於白色脂肪組織之中。研究團隊指出當白色脂肪細胞受到激素調控或是環境溫度下降等因素的影響，會造成其細胞棕化（browning）進而轉變成米色脂肪細胞。與白色脂肪細胞不同，米色脂肪細胞含有更多的粒線體與產熱蛋白。儘管它們與棕色脂肪細胞從不同的前驅細胞分化而來，米色脂肪細胞同樣具有分解脂肪並將其轉換成熱能的能力。

低溫環境引發的脂肪分解和產熱反應

2018年日本東京大學的研究人員們在小鼠動物實驗裡發現，若是將動物暴露在4°C的環境中6小時，會啟動其體內棕色脂肪細胞中一系列的磷酸化反應並快速產生熱量來提高體溫；而若是將小鼠飼養在4°C的環境為期一週，則能觀察到其皮下區域的白色脂肪細胞棕化轉變為米色脂肪細胞，藉此分解脂肪以產生熱量來維持體溫。此外，科學家們發現在長期的寒冷刺激下，米色脂肪細胞的產熱反應除了消耗能量之外，實驗動物皆伴隨有體重及脂肪量下降的現象。

肥胖就是源於過多的脂肪累積在白色脂肪細胞中，因此藉由冷刺激來誘導白色脂肪細胞轉變為米色脂肪細胞進而分解脂肪，可視為新一代對抗肥胖的策略。然而，為了遠離肥胖，難道我們要長時間待在寒冷環境中嗎？還是，有沒有什麼方法可以模擬環境低溫？這個問題可能要從了解脂肪組織是如何感受環境低溫開始。

研究發現，脂肪細胞上具有被稱為冷受器（cold sensor）的瞬態電壓感受器陽離子通道M類第8型（transient receptor potential cation channel subfamily M （melastatin） member 8；簡稱為TRPM8），故能夠直接偵測到環境溫度的下降並啟動脂肪棕化和產熱反應。

TRPM8受器是一種非選擇性的陽離子通道，當受到冷刺激(~15°C)時，TRPM8受器會打開其通道使陽離子（主要為鈣離子和鈉離子）由細胞外流入至細胞內，從而引起後續細胞反應。除了低溫之外，TRPM8受器亦能被其他化學分子所活化。有鑑於此，若是能以化學方式刺激冷受器，而不是依賴溫度的變化，將有助於提升脂肪棕化在對抗肥胖中的應用潛力。

薄荷醇的神奇作用

薄荷醇（menthol）是薄荷葉中的主要成分，時常被添加在生活用品（如：牙膏或是食品中（如：口香糖），能帶來清涼的感覺，這是因為薄荷醇可以活化身體中的冷受器。因此，科學家們聯想到，是否可以利用薄荷醇來模擬冷刺激，誘導脂肪棕化呢？

實際上，確實有研究把薄荷醇加入至高脂飼料中來餵食小鼠。該研究團隊發現，薄荷醇刺激白色脂肪細胞上的冷受器後，透過細胞內鈣離子增加以及蛋白激酶A （protein kinase A，簡稱為PKA）磷酸化，來誘導脂肪棕化反應。當小鼠長期食用含薄荷醇的飼料會引發白色脂肪細胞棕化，並增加脂肪內產熱蛋白（UCP1）的表現以促進生熱反應，從而改善動物因高脂飲食所造成的體重及血糖增加。

經過一系列實驗，科學家們發現，薄荷醇確實可以啟動冷受體，並誘導白色脂肪細胞轉變為米色脂肪細胞。這意味著，我們不需要長時間待在寒冷環境中，通過使用含有薄荷醇的產品/藥品，也可能實現脂肪棕化，幫助我們燃燒脂肪。

涼感技術-薄荷醇藥物遞送系統

為了更有效率的遠離肥胖，我們的研究團隊提出一個想法：何不讓薄荷醇直接作用在脂肪存在的區域呢？羅馬不是一天造成的，脂肪累積也是如此！因此，要達到脂肪棕化，我們必需營造白色脂肪細胞長時間暴露於寒冷環境的情境，也就是說薄荷醇必需要能長期存在於脂肪細胞周圍。然而，受限於薄荷醇本身的化學特性（例如，在水中的溶解度極低且易揮發），薄荷醇若要產生足夠的棕化效應，那麼就得增加給藥次數來維持作用濃度，這將為使用者帶來不便。

藥物遞送系統，是一種以生醫材料為載體來封裝藥物，後再將藥物載體遞送至目標病灶的技術。可以依據各式藥物投遞需求，選擇不同的生醫材料並設計相對應的藥物釋放機制，以滿足標靶遞送、緩慢釋放等需要。

為了降低薄荷醇的給藥次數，我們開發了一種薄荷醇藥物遞送系統，使其能於皮下脂肪區域緩慢釋放薄荷醇。這個系統的載體部份由二種具生物相容性的高分子所組成，分別是：羧甲基幾丁聚醣（carboxymethyl chitosan）和醛基化褐藻酸（aldehyde-functionalized alginate）。透過形成希夫鹼（Schiff base）此二種高分子混合後可於常溫常壓下變成水膠。而此水膠載體中則攜帶了薄荷醇/環糊精內包錯合物及內含胺基酸的微脂體。

這個涼感技術的概念是：當將薄荷醇藥物遞送系統注射到小鼠皮下脂肪組織周圍後，水膠載體會吸收體液，促使薄荷醇/環糊精內包錯合物在脂肪周圍長效緩慢釋放。薄荷醇從環糊精內部空腔釋出，作用到白色脂肪細胞上的冷受器，誘導其棕化轉變為米色脂肪細胞，從而增加脂肪分解，提高身體的基礎代謝率，最終達到抑制肥胖和肥胖引起的代謝紊亂的效果。

在載體安全性部份，除了選擇生物相容性高的材料，本技術亦設計可溶性水膠來排除膠體於體內累積的可能性。水膠吸收體液溶漲後會拉扯鍵結於高分子網絡內的微脂體，使其脂質膜變得不穩定，從而釋放其內所攜帶的胺基酸。胺基酸能夠競爭取代高分子之間的希夫鹼鍵，使水膠在釋放完藥物之後，即可於給藥處溶解。

結語

肥胖可說是現代文明病，我們提出的涼感技術概念為肥胖防治注入一些新想法，除了知易行難的「少吃多動」的體重控管方法之外，透過刺激冷受器誘導脂肪細胞棕化使其能增加脂肪燃燒並提高身體基礎代謝率也不失為一個好策略。

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