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CLEC5A基因被證實為對抗細菌感染的關鍵要角

發布時間: 2017-08-23

  C型凝集素5A(CLEC5A)基因已被證實和登革熱、禽流感患者所產生的細胞風暴現象有直接的關聯,也是登革病毒及禽流感病毒造成人類死亡的重要致死因子;中央研究院基因體研究中心謝世良特聘研究員團隊進一步研究CLEC5A在對抗細菌感染時的角色,發現此基因是比「類鐸受體(Toll-like receptor 2- TLR2)」更關鍵的防衛因子,未來可望成為細菌感染療法的新方向。此重要發現於8月21日發表於《自然通訊》(Nature Communications) 期刊。

  「嗜中性白血球(Neutrophil)」在人體免疫系統內,扮演著嫉惡如仇的角色,當侵入人體的細菌數量太多,嗜中性白血球無法藉由吞噬細菌來抑制細菌入侵時,它們會傾全力將自身的細胞核膨脹,釋出去氧核糖核酸(DNA),然後壯烈成仁。DNA是帶負電荷黏性很強的物質,因此這奮力一搏,就如同天羅地網般,可將入侵細菌一網打盡,此過程稱為Neutrophil Extracellular Trap(簡稱NET)。

  謝世良團隊發現CLEC5A正是細菌引發NET的重要因子。研究團隊用「李斯特菌」、「金黃色葡萄球菌」與各式的「基因剃除鼠」做實驗,發現只有CLEC5A基因剃除鼠在細菌感染後,負責調控NET的PAD4酵素不會有活化現象,也沒有發生NET。

  然而過度的NET卻可能帶給患者更大的災難。許多自體免疫病症,都在細菌感染治癒之後出現,這是由於過多NET反而刺激免疫系統產生過量的甲型干擾素(interferon-alpha),造成自體免疫的病症。例如紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus,簡稱SLE)的患者,在發病前往往有發炎感染的狀況,當引發自體免疫反應時,中性白血球數量急速下降,體內的干擾素(interferon)極高,PAD4酵素也被活化,即表示有過多的NET產生。

  此外,研究團隊還發現,在腸道免疫病患者發炎時,有一種叫「IL-17 γδ-T cell」細胞,會產生IL-17A細胞激素,但若剔除CLE5A基因,IL-17 γδ-T cell就會消失。由於這群細胞在腸道先天免疫力扮演重要角色,被認為與發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease, IBD)息息相關,因此阻斷CLEC5A或許也有治療此疾病的功效。

  過去原被科學家看好,屬於「類鐸受體」的TLR2,是對抗「格蘭氏陽性菌」的主要受體,但經科學界多年的檢驗,此論點似乎並不盡正確。謝世良表示,基於CLEC5A在NET所扮演的角色,顯示此基因為極具潛力成為治療標的。研究團隊將持續對各種細菌進行詳盡分析,鑑定出所有與CLEC5A有直接關係的細菌及各種微生物,可望帶來治療新希望。

  謝世良特聘研究員為此論文通訊作者,第一作者為國立陽明大學陽明臨床醫學研究所陳斯婷助理教授。研究經費由中研院、科技部等共同支持。此研究所使用的CLEC5A基因剔除鼠,均於本院生醫所及農生中心的無菌動物房所精心培育。

論文網址:https://www.nature.com/articles/s41467-017-00356-3
 

圖1說:李斯特菌引起之C型凝集素5A與TLR2共同活化可增強宿主免疫對抗李斯特菌感染。

李斯特菌可同時活化C型凝集素5A與TLR2及其下游MyD88-p38 與Syk-AKT訊息傳遞鏈。C型凝集素5A與TLR2在嗜中性白血球球的共同活化可增加CXCL8與ROS產生及形成嗜中性白血球胞外網狀結構。在巨噬細胞中C型凝集素5A與TLR2共同活化則可引起發炎小體活化及IL-1β產生,進而刺激可分泌IL-17A之TCR γδ T細胞分化。

新聞聯絡人 關閉
  • 謝世良特聘研究員,中央研究院基因體研究中心

    (Tel) +886-2-2787-1245 slhsieh@gate.sinica.edu.tw

  • 黃詩雯,中央研究院秘書處媒體小組

    (02) 2789-9868,shihwen@gate.sinica.edu.tw