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儘管針對各種癌症的免疫檢查點阻斷 (ICB) 療法取得了進展，但乳癌對抗 PD-1/PD-L1 治療的反應仍然有限，需要尋找能替代 ICB標靶以提高治療效果的方法。
在我們的研究中發現了一種內分泌療法 - 特別是泰莫西芬(Tamoxifen)，為對抗CEACAM1/TIM3療法形成一個不利但隨時可被激活的腫瘤微環境。 泰莫西芬利用其DNA損傷潛力並下調 RACK7/KDM5C 組蛋白去甲基酶複合物(histone demethylase complex)來活化 cGAS/STING 和 I 型干擾素 (IFN-I) 路徑。這種泰莫西芬-RACK7/KDM5C-IFNI-調節網絡會促進免疫原性腫瘤微環境，並增強淋巴球浸潤。然而，當EACAM1 上調的同時也會導致浸潤性 T 細胞耗盡，從而削弱其消除腫瘤的能力。泰莫西芬對 STING、IFN-I 訊號傳導和 CEACAM1 的調節作用在 ER 陽性 (ER+) 和 ER 陰性 (ER-) 腫瘤中都很明顯。泰莫西芬的免疫抑制作用可以透過抗CEACAM1/TIM3療法來抵消，從而提高目前ICB療法的療效。這些發現表明，採用類似的策略可以提高臨床試驗中病患的利益。

Keywords: Tamoxifen, RACK7/KDM5 histone demethylase complex, type I interferons, cGAS/STING pathway, immunotherapy, CEACAM1/TIM3 blockade, breast cancer

Taiwan International Graduate Program in Molecular Medicine,
National Yang-Ming University and Academia Sinica
Doctoral Dissertation